Gen Nedir?
Belirsiz anlamlı varyant (Variant of Uncertain Significance, VUS) kavramını anlamadan önce, temel bir gen tanımı yapmak faydalı olacaktır.
Genler, DNA içerisinde bulunan ve organizmaların büyük ölçüde nasıl geliştiğini, fonksiyon gösterdiğini ve büyüdüğünü belirleyen spesifik talimatlar içeren bölgelerdir. İnsan genomu, yaklaşık 20.000 genden oluşmaktadır ve bu genler, yaşamımızın devamı için gerekli bütün biyolojik talimatları içerir.
Genetik Varyant Nedir?
Genetik varyant, bir bireyin DNA diziliminde meydana gelen değişikliklerdir. Genler, belirli bir dizi nükleotidden oluşur ve bu dizilimdeki her değişiklik, genetik varyant olarak tanımlanır.
Varyantlar, protein sentezini etkileyerek organizmaların fenotipik özelliklerinde farklılıklar yaratabilir. Örneğin, göz rengi, deri tonu gibi fiziksel özellikler genetik varyantlarla ilişkilendirilebilir.
Genetik Varyantlar Sağlığımızı Nasıl Etkiler?
Genetik varyantların büyük bir kısmı vücut için zararsızdır. Ancak bazı varyantlar, hastalıklara yol açabilir.
Örnek: Kistik fibrozis, otozomal resesif kalıtım gösteren nadir bir genetik hastalıktır. Bu hastalık, CFTR genindeki belirli mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. CFTR geni, mukusun akışkanlığını düzenleyen bir proteini kodlar. Bu proteindeki bir mutasyon, mukusun yoğunlaşmasına ve solunum yolu enfeksiyonlarına yatkınlığa neden olur.
Genetik Varyantlar Nasıl Bulunur?
Nadir hastalıkların tanısında genetik varyantların tespit edilmesi kritik bir rol oynar. Bunun için farklı moleküler genetik teknikleri kullanılır:
Sanger Sekanslama: Tek tek genlerin dizilenmesi.
Yeni Nesil Dizileme (NGS): Tüm genomun ya da belirli gen bölgelerinin hızlı ve derinlemesine analizi.
Tüm Genom Sekanslama (WGS): Bireyin tüm genetik kodunun analiz edilmesi.
Genetik testler sonucunda bir varyantın klinik öneminin belirlenmesi için ClinVar ve gnomAD gibi büyük veri tabanları kullanılır.
Belirsiz Anlamlı Varyant (VUS) Nedir?
Genomik testlerde bazen hastalığa neden olduğu kesin bilinen (patojenik) veya zararsız (benign) varyantlar bulunabilir. Ancak bazı varyantlar, klinik olarak ne anlama geldiği tam olarak bilinmeyen bir gri alanda yer alır. Bu tür varyantlara belirsiz anlamlı varyant (VUS) denir.
ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) kılavuzlarına göre bir VUS, şu özellikleri taşır:
Hastalıkla ilişkisi kesin olarak bilinmez.
Literatürde yeterli veri bulunmayabilir.
Popülasyon frekansı düşüktür ya da bilinmiyordur.
Biyoinformatik analizlerle patojenik olup olmadığı tahmin edilmeye çalışılır.
Bir Varyantın Hastalığı Tetikleyip Tetiklemediği Nasıl Anlaşılır?
Genetik testlerle tespit edilen bir varyantın etkisini anlamak için bilim insanları ve klinisyenler aşağıdaki kriterleri kullanır:
Daha önce hastalarla ilişkilendirilmiş mi?
Protein fonksiyonunda önemli bir değişikliğe neden oluyor mu?
Evrimsel olarak korunan bir bölgede mi bulunuyor?
Aile bireylerinde aynı varyantın hastalıkla ilişkisi var mı?
Bunların yanı sıra, Hastanın Klinik Bulguları, Biyoinformatik Tahminler ve Hücre veya Hayvan Modelleri gibi ek bilgiler de kullanılır.
VUS'lar Ne Kadar Yaygındır?
Tüm genom dizileme gibi geniş kapsamı olan testlerde VUS'ların bulunma ihtimali oldukça yüksektir. Özellikle yeni genlerin incelenmesi sürerken, klinik etkileri henüz tam olarak bilinmeyen varyantlar sık görülür.
VUS'ların Klinik Yönetimi ve Gelecek Araştırmalar
VUS taşıyan hastalar genetik danışmanlık hizmeti almalıdır.
Yeni veriler ve aile çalışmaları ile VUS'lar benign veya patojenik olarak yeniden sınıflandırılabilir.
Genetik veri tabanlarının genişlemesiyle VUS'lar hakkında daha kesin bilgiler elde edilecektir.
Belirsiz anlamlı varyantlar genomik tıbbın en büyük zorluklarından biridir. Ancak teknolojik ilerlemelerle, bu varyantların klinik anlamlarını belirlemek daha mümkün hale gelecektir.
